Abgeschlossene Studien

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TIRASEMTIV (Phase-3-Studie)

Tirasemtiv ist ein innovatives Medikament, das an einem spezifischen Molekül im Bewegungsapparat der Muskulatur ansetzt und die Muskelfunktion stärkt. Das pharmakologische Konzept bei der ALS besteht darin, die ALS-bedingte Verminderung der Muskelkraft zu kompensieren, indem die vorhandenen Muskelgruppen aktiviert werden.

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Vom Frühjahr 2016 bis zum November 2017 wurde das Medikament Tirasemtiv in einer Phase 3-Studie hinsichtlich der Wirksamkeit bei der ALS untersucht. Die Ergebnisse wurden am 21. November 2017 vom forschenden Arzneimittelunternehmen Cytokinetics Inc. in einer Pressemitteilung kommuniziert. In Deutschland nahmen an der Tirasemtiv-Studie (auch „Vitality-Studie“ genannt) neben der ALS-Ambulanz der Charité, auch die Studienzentren der Universitätskliniken Hannover, Jena und Ulm teil.

Die Datenanalyse nach 24 und 48 Wochen der Tirasemtiv-Behandlung erbrachte keine statistisch signifikanten Hinweise auf eine Wirksamkeit des Medikaments bei der ALS. Tirasemtiv ist ein Arzneimittel, das entwickelt wurde, um die Muskelkraft der Extremitäten-, Rumpf- und Atemmuskulatur zu stärken und damit der fortschreitenden Muskelschwäche bei der ALS entgegenzuwirken. Leider konnte dieses pharmakologische Ziel in der Studie nicht erreicht werden. Das Unternehmen teilte in der Presseerklärung mit, dass die Forschungs- und Entwicklungsarbeiten zu Tirasemtiv beendet werden. Zugleich gab Cytokinetics bekannt, dass Engagement zur Entwicklung neuartiger Medikamente bei der ALS beizubehalten.

An der ALS-Ambulanz der Charité sowie weiteren Studienzentren in Deutschland haben Patientinnen und Patienten mit ALS zur Durchführung der Tirasemtiv-Studie beigetragen. Trotz des negativen Ergebnisses dieser klinischen Prüfung gebührt allen Beteiligten (Patienten, Angehörige, Mitarbeiter der ALS-Ambulanzen, Studienorganisation) unser Dank und Respekt bei der Realisierung dieser klinischen Studie.

LEVOSIMENDAN (Phase-2-Studie)

Das forschende Arzneimittelunternehmen Orion Pharma initiiert eine klinische Studie mit dem Medikament Levosimendan. Das Medikament ist bisher zur Behandlung der Herzinsuffizienz zugelassen. Die Wirksamkeit bei der Herzinsuffizienz beruht auf einer Aktivierung von Troponin C – einem wichtigen Bestandteil des Muskelskeletts.

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Levosimendan ist bisher zur Behandlung der Herzinsuffizienz zugelassen. Die Wirksamkeit bei der Herzinsuffizienz beruht auf einer Aktivierung von Troponin C – einem wichtigen Bestandteil des Muskelskeletts. Levosimendan erhöht durch eine Aktivierung von Troponin die Leistung geschwächter Muskulatur. Der positive Effekt auf die Muskelarbeit ist das pharmakologische Konzept für den Einsatz von Levosimendan bei der ALS. In bisherigen Studien wurde insbesondere ein positiver Effekt von Levosimendan auf die Kraft der Atemmuskulatur festgestellt, die bei der ALS häufig beeinträchtigt ist. Weiterhin ist bekannt, dass die Substanz über entzündungshemmende Eigenschaften verfügt und die schädliche Ablagerung von Eiweißen (Proteinaggregation) bei der ALS hemmen kann.

Die Studie mit Levosimendan (LEVALS) stellte eine frühe Phase der Medikamentenprüfung (Phase 2-Studie) dar, bei der in einer kleinen Patientengruppe (etwa 70 Patienten weltweit) die Verträglichkeit und erste Hinweise für eine Wirksamkeit bei der ALS untersucht wurden. Die Wirksamkeit wurde anhand der Vitalkapazität (maximales Volumen der Ein- und Ausatmung) gemessen („primärer Endpunkt“). Die Bemessung des Studienerfolges an der Vitalkapazität war sinnvoll, da dieser Parameter leicht messbar und zugleich von hoher klinischer Bedeutung bei der ALS ist. Die Einschränkung der Atemarbeit ist eines der führenden Probleme bei der ALS. Ihre positive Beeinflussung wäre ein großer Fortschritt zur Verbesserung von Lebenszeit und Lebensqualität bei der ALS. Weiterhin ist ein positiver Effekt von Levosimendan auf die Atemmuskulatur bekannt. Neben der Vitalkapazität wurden noch zahlreiche andere Parameter erhoben und analysiert („sekundäre Endpunkte“).

In einer ersten Studienphase von 14 Wochen Dauer fand eine Plazebo-kontrollierte Vergleichsuntersuchung mit einem sogenannten „Cross-Over-Design“ statt. Dabei wurden die Studienteilnehmer in zwei Gruppen aufgeteilt. Während eine Gruppe zunächst ein Plazebo erhielt, wurde die andere mit Levosimendan in unterschiedlichen Dosierungen behandelt. Nach jeweils zwei Wochen wurde die Medikamentenzuordnung getauscht. Nach Abschluss der ersten plazebo-kontrollierten Studienphase folgte eine zweite Phase, in der alle Gruppen über einen Zeitraum von sechs Monaten mit Levosimendan behandelt wurden („open label extension“).

Die Ergebnisse der LEVALS-Studie konnten keinen signifikanten Effekt auf die ALS-Funktionsskala (ALS-FRSR) zeigen. Mit diesen Daten kann Levosimendan keine Verbesserung von ALS-Symptomen erreichen. Neben diesem negativen Ergebnis entstand eine wichtige Beobachtung, dass die Gruppe der Levosimendan-behandelten Patienten eine geringere Abnahme der Atemkraft zeigte – im Vergleich zur Placebo-behandelten Patientengruppe. Die Atemkraft wurde innerhalb der Studie durch die Messung der Atemkraft (SVC, Slow Vital Capacity) ermittelt. Zusammenfassend konnte die Levals-Studie einen positiven Einfluss von Levonsimendan auf die Atemfunktion (gemessen durch SVC) nachweisen. Trotz des negativen Ergebnisses bezüglich der Gesamtfunktion (ALS-FRS) ist der positive Effekt auf die Atemfunktion von medizinischer Bedeutung. Die Abnahme der Atemkraft im ALS-Krankheitsverlauf hat einen entscheidenden Einfluss auf das Überleben und die Lebensqualität bei der ALS. Ein Medikament, dass die Atemfunktion bei der ALS positiv beeinflusst wäre daher von klinischer Bedeutung. Aufgrund der positiven Effekte von Levosimendan auf die Atemfunktion hat sich der Hersteller, das finnische Arzneimittelunternehmen Orion Pharma, entschlossen, die Entwicklung des Medikamentes bei der ALS fortzusetzen und eine weitere Studie durchzuführen. Der Beginn der Folgestudie (REFALS) ist für den Mai 2017 geplant.

Hier erfahren Sie mehr über die Folgestudie REFALS und über die Einschlusskriterien zur Studienteilnahme

Unser Dank und Respekt gebührt allen Beteiligten (Patienten, Angehörige, Mitarbeiter der ALS-Ambulanzen, Studienorganisation) bei der Realisierung der Levals-Studie.

OZANEZUMAB

Ozanezumab ist ein innovatives Medikament des forschenden Arzneimittelunternehmens GSK, das in einer globalen Studie zur Verträglichkeit und Wirksamkeit bei der ALS untersucht wird. Die Rekrutierung für diese Studie ist bereits abgeschlossen.

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Ozanezumab ist ein gentechnisch hergestellter Antikörper, der gegen das körpereigene Protein „Nogo-A“ gerichtet ist. Nogo-A wiederum ist ein Hemmstoff der Nervenaussprossung im menschlichen Organismus. Das Aussprossen von Nervenenden („Sprouting“) ist ein wichtiger Kompensationsmechanismus bei der ALS, um den Nervenzelluntergang zu kompensieren. Nogo-A behindert den Anpassungs- und Kompensationsvorgang. Die Hypothese der Studie bestand darin, dass Ozanezumab die unerwünschten Effekte von Nogo-A vermindert und damit die natürlichen Kompensationsprozesse bei ALS-Patienten unterstützt werden. Bei einem positiven Verlauf der Ozanezumab-Studie wäre eine Krankheitsverlangsamung zu erwarten gewesen. Das Ergebnis der Studie wurde daher an Hand des ALS-Funktionsscores (ALS-FRSR), der Atemkapazität (Vitalkapazität) sowie des Überlebens beurteilt.

Die Studie wurde 2014 abgeschlossen. Die Auswertung zeigte leider keinen Hinweis auf therapeutische Wirkung bei ALS. Trotz des negativen Ergebnisses dieser klinischen Prüfung gebührt allen Beteiligten (Patienten, Angehörige, Mitarbeiter der ALS-Ambulanzen, Studienorganisation) unser Dank und Respekt bei der Realisierung dieser klinischen Studie.

LIPCAL-ALS

Bisherige Studien haben gezeigt, dass eine hochkalorische Nahrungsergänzung den Gewichtsverlust bei ALS stoppen kann und sich somit günstig auf den Erkrankungsverlauf auswirkt. Die LIPCAL-ALS-Studie ist eine Phase-2-Studie, in der die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer hochkalorischen und fettreichen Zusatznahrung bei der ALS systematisch untersucht wird.

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Bei der ALS kommt es häufig zu einem unerwünschten Gewichtsverlust. Es ist bekannt, dass dieser Gewichtverlust ein entscheidender Faktor für einen ungünstigen Erkrankungsverlauf ist. Bisherige Studien haben gezeigt, dass eine hochkalorische Nahrungsergänzung den Gewichtsverlust bei ALS stoppen kann und sich somit günstig auf den Erkrankungsverlauf auswirkt.

Bei der LIPCAL-ALS-Studie, wurde die Wirksamkeit und Verträglichkeit einer hochkalorischen und fettreichen Zusatznahrung bei der ALS systematisch untersucht. In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie nahmen die teilnehmenden Probanden über einen Zeitraum von 18 Monaten zusätzlich zur regulären Nahrung 30ml einer hochkalorischen, fettreichen Zusatznahrung (Calogen®) mit 405kcl ein. Untersucht wurde der Einfluss dieser Zusatznahrung auf den Erkrankungsverlauf.

Die Studie wurde vom ALS-Zentrum der Universität Ulm geleitet und deutschlandweit durchgeführt. Neben dem Studienzentrum in Berlin, nahmen zahlreiche weitere ALS-Zentren teil (Bochum, Dresden, Hannover, Halle, Jena, Münster, Rostock, Ulm, Wiesbaden, Würzburg). Deutschlandweit schloss die Studie insgesamt Patienten ein. Dabei erhielten 100 Patienten das hochkalorische Präparat, während die übrigen 100 Patienten der Placebo-Gruppe angehörten.

Die Studie wurde im Januar 2018 abgeschlossen. Mit einer abschließenden Auswertung kann zum Ende des 2. Quartals 2018 gerechnet werden.

Wir danken allen Beteiligten (Patienten, Angehörige, Mitarbeiter der ALS-Ambulanzen, Studienorganisation) für die Realisierung dieser klinischen Studie.

RAS-ALS

Seit November 2013 wird eine placebo-kontrollierte, randomisierte ALS-Therapiestudie mit dem Medikament Rasagilin durchgeführt. In der klinischen Studie werden mögliche „neuroprotektive“ Eigenschaften von Rasagilin untersucht.

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In den Jahren 2013 bis 2016 wurde eine placebo-kontrollierte, randomisierte ALS-Therapiestudie mit dem Medikament Rasagilin durchgeführt. In der klinischen Studie wurden mögliche „neuroprotektive“ Eigenschaften von Rasagilin untersucht.

Das Medikament Rasagilin ist unter dem Handelsnamen „Azilect“ in Deutschland zur Behandlung der Parkinsonerkrankung zugelassen und im häufigen klinischen Einsatz. Bei der Parkinsonerkrankung dient Rasagilin zur Linderung der typischen Parkinsonsymptomatik. Eine detaillierte Analyse der Therapieeffekte von Rasagilin beim Parkinson-Syndrom zeigte, dass nicht „nur“ die Symptome reduziert wurden, sondern offensichtlich auch die Geschwindigkeit der fortschreitenden Parkinsonerkrankung reduziert werden konnte. Den Effekt der Krankheitsverlangsamung durch Schutz von Nervenzellen nennt man „Neuroprotektion“.

Aufgrund der Gemeinsamkeiten in den Grundmechanismen der Parkinson- und ALS-Erkrankung entstand die Hypothese, dass Rasagilin auch bei der ALS neuroprotektive Eigenschaften aufweisen kann. Diese Hypothese konnte in der klinischen Studie bei ALS-Patienten leider nicht bestätigt werden. Die Auswertung der Studie, welche vom ALS-Zentrum der Universität Ulm geleitet und an zahlreichen ALS-Zentren in Deutschland durchgeführt wurde (Berlin, Bochum, Bonn, Dresden, Hannover, Halle, Jena, Ludwigsburg, Rostock, Tübingen, Ulm, Wiesbaden, Würzburg), zeigte keinen Hinweis auf eine therapeutische Wirkung bei ALS.

Trotz des negativen Ergebnisses dieser klinischen Prüfung gebührt allen Beteiligten (Patienten, Angehörige, Mitarbeiter der ALS-Ambulanzen, Studienorganisation) unser Dank und Respekt bei der Realisierung dieser klinischen Studie. Die Studie wurde durch finanzielle Mittel der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) sowie Zuwendungen des forschenden Arzneimittelunternehmens TEVA unterstützt

ANAKINRA

Im März 2013 wurde die klinische Studie mit Anakinra abgeschlossen. Es handelte sich um eine monozentrische Studie, d.h. die Untersuchung wurde lediglich an einem Behand-lungszentrum bei einer geringen Patientenzahl realisiert.

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Im März 2013 wurde die klinische Studie mit Anakinra abgeschlossen. Es handelte sich um eine monozentrische Studie, d.h. die Untersuchung wurde lediglich an einem Behandlungszentrum bei einer geringen Patientenzahl realisiert. Anakinra wurde bei 17 Patienten mit einer ALS und überwiegender Beteiligung des 2. Motoneurons eingesetzt (dominierende Muskelatrophie; keine Spastik). Die Anakinra-Studie wurde mit einem „offenen“ Design realisiert. Eine Placebo-Behandlung fand nicht statt. Insgesamt war die Anakinra-Studie als explorative Behandlung ausgerichtet. Darunter ist eine erste Erfassung von Verträglichkeit und Machbarkeit eines Therapieansatzes zu verstehen.

Eine wesentliche Besonderheit bei der Anakinra-Behandlung bestand darin, dass sich die Probanden täglich subkutan (unter die Haut) das Medikament injizieren mussten. Anakinra ist ein immunologisches Medikament, das bei der Rheumatoiden Arthritis bereits seit mehren Jahren unter dem Handelsnamen Kineret zugelassen ist und daher bereits Vorinformationen zu typischen Nebenwirkungen vorlagen. Tatsächlich haben sich die vorberichteten Nebenwirkungen bestätigt. Das häufigste Problem bestand in lokalen Reiz- und Entzündungsreaktionen im Bereich der Injektionsstellen, die mehrere Tage anhalten konnten. Insgesamt wurden diese Hautreaktionen einheitlich toleriert. Nach Abschluss der Studie lässt sich feststellen, dass Anakinra bei der ALS sehr gut verträglich ist. Es kam zu keinen schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen. Grundsätzlich war denkbar, dass die Veränderung des Immunsystems durch Anakinra (Hemmstoff des immunologischen Bodenstoffes Interleukin-1) zu einer erhöhten Entzündungsneigung führt. ALS-Patienten mit einem Bulbärsyndrom unterliegen einem erhöhten Risiko, Infektionen der oberen Atemwege, insbesondere der Lunge zu erleiden. Hintergrund ist das unbemerkte Eindringen von Speichel in die oberen Atemwege durch eine Schwäche der Schlund- und Kehlkopfmuskulatur („stille Aspirationen“). Diese Eventualität ist bei der Patientenzahl von 17 Probanden nicht eingetreten. Die Neigung zu einer Zunahme von Pneumonien war nicht zu verzeichnen.

Mit 17 Studienteilnehmern war eine abschließende Aussage über die Wirksamkeit nicht zu erwarten. Die bisherige Auswertung der Daten zeigt einen Trend für eine Verlangsamung einer Untergruppe der Patienten. Dabei ist vehement auf die fehlende statistische Belastbarkeit zu verweisen. Eine wissenschaftliche Publikation mit Zusammenfassung sämtlicher medizinisch-wissenschaftlicher Daten wird vorbereitet, so dass damit die Behandlungsergebnisse der Öffentlichkeit zugänglich gemacht werden. Grundsätzlich ist eine Wirksamkeitsstudie anzustreben und aufgrund der sehr guten Verträglichkeit zu rechtfertigen. Problematisch ist momentan die Finanzierbarkeit einer klinischen Studie mit Anakinra, da das Medikament sehr kostenintensiv ist. Mit Publikation der wissenschaftlichen Ergebnisse aus unserer explorativen Studie ergibt sich eine Verhandlungsbasis mit möglichen Sponsoren einer multizentrischen und placebokontrollierten Wirksamkeitsstudie.

EMPOWER

Vom Herbst 2011 bis Dezember 2012 wurde eine placebo-kontrollierte doppelblinde multizentrische Studie mit dem Medikament Dexpramipexol zur Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der ALS durchgeführt. Die Studie mit dem Titel „EMPOWER“ wurde vom US-amerikanischen Arzneimittelunternehmen Biogen Idec (Boston, USA) durchgeführt.

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Vom Herbst 2011 bis Dezember 2012 wurde eine placebo-kontrollierte doppelblinde multizentrische Studie mit dem Medikament Dexpramipexol zur Wirksamkeit und Verträglichkeit bei der ALS durchgeführt. Die Studie mit dem Titel „EMPOWER“ wurde vom US-amerikanischen Arzneimittelunternehmen Biogen Idec (Boston, USA) durchgeführt. An unserem Studienzentrum an der Charité haben mehr als 30 ALS-Patienten an der klinischen Studie teilgenommen. Weitere Studienzentren in Deutschland waren die ALS-Ambulanzen in Bochum, Hannover, Jena und Ulm.

Die statistische Auswertung der Studie im Januar 2013 erbrachte keinen Vorteil von Dexpramipexol gegenüber Placebo. Dexpramipexol hatte sich zuvor in tierexperimentellen Studien im transgenen Mausmodell der ALS als vorteilhaft erwiesen, indem das Medikament die Krankheitsprogression reduziert und das Überleben verbessert hat. Leider ließen sich diese tierexperimentellen Ergebnisse in der klinischen Anwendung nicht bestätigen. Die systematische Auswertung der Dexpramipexol-Studie zeigte zumindest, dass keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen eine zusätzliche Belastung dargestellt haben. Es bleibt die Enttäuschung über die Verfehlung der Studienziele. Unabhängig davon danken wir den teilnehmenden Patientinnen und Patienten, den unterstützenden Angehörigen und allen professionellen Akteuren in der Umsetzung der klinischen Studie.

Voraussetzung für die Teilnahme an der Register-Studie ist die Diagnose einer ALS.  Weitere Teilnahmevoraussetzung ist die Einwilligung in die Erhebung klinischer Daten sowie die Gewinnung biologischer Proben (zumeist Blutentnahme). Zu diesem Zweck muss eine mehrseitige Studieninformation gelesen und eine Einwilligungserklärung unterzeichnet werden. Patientinnen und Patienten, die nach wissenschaftlichen Kriterien für die Teilnahme an der Register-Studie geeignet sind, werden vom Studienteam in unserem ALS-Zentrum an der Charité persönlich angesprochen. Die Studienunterlagen können auf Wunsch bereits im Vorfeld eines geplanten Ambulanztermins nach Hause zugesendet werden. Fragen zur Teilnahme an der Register-Studie über das MND-NET sind gerne zu richten an: birgit.koch@charite.de

OLN-ALS01

Die Studie OLN-ALS01 wurde im Zeitraum 2008 bis 2012 durchgeführt und vorzeitig beendet. Ursache des Studienabbruchs war eine zu geringe Bereitschaft von ALS-Patienten zur Studienteilnahme.

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Die Studie OLN-ALS01 wurde im Zeitraum 2008 bis 2012 durchgeführt und vorzeitig beendet. Ursache des Studienabbruchs war eine zu geringe Bereitschaft von ALS-Patienten zur Studienteilnahme. Dabei ist zu betonen, dass keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu verzeichnen waren, die zum Studienabbruch geführt haben. Hauptursache war eine Motivationsproblematik zur Studienteilnahme. Die Studie OLN-ALS01 war eine erstmalige symptomatische Therapiestudie an unserer Ambulanz. Das Studienmedikament Olanzapin (OLN) wurde eingesetzt, um einen ALS-assoziierten Appetitverlust und eine Gewichtsabnahme zu verhindern. OLN wurde verwendet, um einen unerwünschten Gewichtsverlust und eine belastende Appetitminderung zu behandeln. Damit sollte die Lebensqualität und potentiell auch die Überlebenszeit verbessert werden. Überraschenderweise war das Interesse von Menschen mit ALS zur Studienteilnahme geringer als erwartet. Zu diskutieren sind psychologische Effekte, die für eine Studienteilnahme motivieren, die bei der Studie OLN-ALS01 nicht vorhanden waren. Bei der Mehrheit der laufenden und zurückliegenden Medikamentenstudien besteht das explizite Ziel einer Krankheitsverlangsamung. Bei der Studie OLN-ALS01 wurde das hohe Ziel einer Lebenszeitverlängerung als „sekundärer Endpunkt“ erfasst, während die Effekte auf den Appetit und das Körpergewicht im Vordergrund standen. Möglicherweise erschien dieses Behandlungsziel für die Mehrheit der Patienten nicht als motivierend genug, um die Aufwendungen und Belastungen einer klinischen Prüfung auf sich zu nehmen. Die OLN-Studie wurde im März 2012 beendet.
Wissenschaftlicher Hintergrund des Vorhabens ist eine ungünstige Prognose der ALS, wenn ein hochgradiger Gewichtsverlust (Gewichtsabnahme von >10 % des Ausgangsgewichts) vorliegt. In diesem Fall besteht eine mehrfach erhöhte Sterblichkeit (Mortalität) im Vergleich zu normalgewichtigen ALS-Patienten. Eine exakte Ursache der ALS-Kachexie ist unbekannt. Diskutiert wird eine Stoffwechselveränderung (vermehrter Ruheumsatz und Hypermetabolismus) der möglicherweise einen eigenen Bestandteil des ALS-Krankheitsmechanismus darstellt. Diese Hypothese geht auf eine Untergruppe von ALS-Patienten zurück, die noch vor Beginn hochgradiger Lähmungen und ohne Vorliegen einer Schluckstörung einen schweren Gewichtsverlust (10-30 kg) erleiden. Weiterhin kommt es bei der Mehrheit von ALS-Patienten aufgrund bestehender Schluckstörungen (Dysphagie) zu einer unerwünschten Gewichtsabnahme. Durch den negativen Einfluss der ALS-Kachexie auf das Überleben und die Lebensqualität stellt die Verhinderung des Gewichtsverlustes ein eigenständiges Therapieziel dar.
An der Charité wurden seit 2005 mehrere Patienten mit dem Medikament OLN behandelt. OLN ist seit 1998 als atypisches Neuroleptikum zur Behandlung der schizophrenen Psychose zugelassen. Es handelt sich um ein modernes Medikament, das eine sehr gute Verträglichkeit hat und „typische“ Auswirkungen der psychiatrischen Medikamente nicht mehr aufweist. Daher wurde die Bezeichnung des „atypischen“ Neuroleptikum gewählt. Die Auslösung eines Parkinson-Syndroms oder anderer stigmatisierender Nebenwirkungen der historischen neuroleptischen Medikamente sind bei OLN nicht mehr anzutreffen. Eine Abhängigkeit oder sonstige unerwünschte psychische Effekte sind nicht zu erwarten. Als wesentliche Nebenwirkung von OLN ist eine Gewichtszunahme bis zu 1 kg pro Monat mit einer mittleren Gewichtszunahme nach einem Jahr von 10 – 15 kg bekannt. Dieser Effekt ist bei den psychiatrischen Patienten unerwünscht, jedoch bei der ALS von möglichem Vorteil. Die Mechanismen der OLN-bedingten Gewichtszunahme sind bisher unbekannt. Diskutiert werden positive Effekte auf den Appetit und eine Veränderung der Stoffwechsellage durch neuroendokrinologische Prozesse. Die bisherigen Ergebnisse der OLN-Behandlung von ausgewählten ALS-Patienten zeigte eine Gewichtsstabilisierung bis hin zur deutlichen Gewichtszunahme, die mit einer Verbesserung des Allgemein- und Ernährungszustandes verbunden war und von den Patienten positiv bewertet wurde. In einer kontrollierten Wirksamkeits- und Verträglichkeitsstudie sollte überprüft werden, ob OLN bei der Behandlung der ALS-Kachexie therapeutisch wirksam und hinreichend verträglich ist.
An dieser Stelle werden das Konzept, der Studienablauf und die Kriterien für eine Teilnahme an der abgelaufenen Studie zusammengefasst.
Einschlusskriterien:

Diagnose einer ALS oder der klinischen ALS-Variante einer Progressiven Muskelatrophie (PMA)
Symptombeginn der Lähmungen (Paresen ) vor mindestens 6 Monaten
Behandlung mit Riluzol (Rilutek) seit mindestens 1 Monat
Verlust von > 10 % des Körpergewichts im Vergleich zum Körpergewicht vor Paresebeginn
Verlust > 2,5 % des Körpergewichts in den vorangegangenen 3 Monaten
Die Studie wurde als randomisierte und placebokontrollierte sowie doppelblinde Prüfung durchgeführt. 50 % der Studienteilnehmer erhielten OLN in Kombination mit der vorbestehenden Riluzol-Medikation (Gruppe 1) während weitere 50 % der Studienteilnehmer mit Placebo in Kombination mit Riluzol (Gruppe 2) behandelt werden. Die Zuordnung zu den Behandlungsgruppen (Gruppe 1 oder Gruppe 2) wurde durch einen Zufallsgenerator festgelegt (Randomisierung), der vom Koordinierungszentrum für klinische Studien (KKS) der Charité überwacht wurde. Der Arzt an der ALS-Ambulanz und die behandelten Patienten haben gemeinsam keine Kenntnis, ob die Behandlung mit OLN oder Placebo erfolgt (Doppelblindstudie). Dieses methodische Vorgehen ist zwingend erforderlich, um eine therapeutische Wirksamkeit zu beweisen und Verfälschungen der Studienergebnisse durch Wunschdenken und andere psychologische Effekte zu verhindern (Placeboeffekt). Die Studie beginnt mit einer Beobachtungsphase (Running-in-Phase), in der im Abstand von 12 Wochen eine Gewichts- und Körperkompositionsmessung durchgeführt wurde. Mit diesen Daten wurde ermittelt, ob ein schwerwiegender oder geringergradiger Gewichtsverlust vorliegt. Diese Information ist für die statistische Auswertung am Ende der Studie von Bedeutung.

Nach Abschluss der Beobachtungsphase erfolgt die Randomisierung (zufällige Zuordnung zu den Gruppen 1 oder 2). Dabei handelt es sich um die Meldung des potentiellen Studienteilnehmers an die Studienorganisation (Koordinierungszentrum für Klinische Studien, KKS), die wiederum eine Zuweisung in die OLN- oder Placebo-Gruppe vornimmt („Zufallsgenerator“). Nach der Randomisation erhielten alle Studienteilnehmer das Medikament in Form von Tabletten, die zur Nacht eingenommen werden. Dabei wurde eine langsame Dosissteigerung vorgenommen, um mögliche Nebenwirkungen bei Therapiebeginn zu reduzieren. In der ersten Woche bestand die Medikation aus 1 Tablette (OLN 5 mg oder Placebo). Ab der zweiten Woche wurden täglich 2 Tabletten eingenommen (2 Tabletten OLN 5 mg oder 2 Tabletten Placebo). Die Teilung der Tagesdosis von 10 mg OLN in 2 Tabletten OLN mit jeweils 5 mg ermöglicht die beschriebene Eindosierung und eine Dosisanpassung im Studienverlauf falls unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten. So kann z. B. bei einer unerwünschten Müdigkeit nach Medikamenteneinnahme die Dosis wieder auf 1 Tablette (5 mg OLN) reduziert werden.

In der Gesamtstudienzeit von 68 Wochen (12 Wochen Running-in-Phase und 52 Wochen Behandlungsphase) sollten die Studienteilnehmer insgesamt zu 11 Visiten im Abstand von 1-3 Monaten in unser Prüfzentrum kommen:
Woche -12 Visite 1 (Screening für Running-In-Phase)
Woche 0: Visite 2 (Screening für Studieneinschluss)
Woche 0: Visite 3 (Randomisierung und Medikation)
Woche 4: Visite 4
Woche 8: Visite 5
Woche 12: Visite 6
Woche 20: Visite 7
Woche 28: Visite 8
Woche 36: Visite 9
Woche 44: Visite 10
Woche 52: Visite 11 (Studienabschluss)

Studienteilnehmer der „ALS-MethoS“ werden wiederholte Laboruntersuchungen erhalten, deren Ergebnisse in eine Biobank eingebracht und zusammen mit den Proben aller anderen Studienteilnehmer systematisch untersucht werden. Ein weiterer Schwerpunkt sind elektrophysiologische Untersuchungen. Dabei wird die Ausdehnung und ALS-bedingte Verkleinerung in motorischen Einheiten in der Muskulatur untersucht und objektiviert. Bei der ALS kommt es aufgrund der Nervenzelldegeneration zu einer verminderten Anzahl von Muskelzellen, die durch eine motorische Nervenzelle gesteuert werden können. Die Verkleinerung der motorischen Einheiten wird objektivierbar dargestellt und im Rahmen der ALS-MethoS etabliert (MUNE, MUNIX-Methode).

Patienten mit ALS werden eingeladen, an ALS-MethoS teilzunehmen. Die Teilnahme ist unter den folgenden Voraussetzungen möglich:

  • Diagnose einer ALS
  • Maximale Krankheitsdauer von 24 Monaten (Zeitraum vom Beginn erster Lähmungserscheinungen bis zum Monat des Studienbeginns)
  • Vitalkapazität von mindestens 50 %
  • Kein Nikotingebrauch (nur Nichtraucher)

Die Rekrutierungsphase der Studie ist abgeschlossen; die Teilnahme neuer Probanden an dieser Studie ist daher nicht möglich.

MITO-TARGET

Die klinische Studie MitoTarget wurde Ende 2011 mit einem negativen Ergebnis beendet. Die Auswertung der Studiendaten erbrachte keinen Vorteil des Studienmedikamentes im Vergleich zur Placebobehandlung.

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MitoTarget
Die klinische Studie MitoTarget wurde Ende 2011 mit einem negativen Ergebnis beendet. Die Auswertung der Studiendaten erbrachte keinen Vorteil des Studienmedikamentes im Vergleich zur Placebobehandlung. Diese Aussage bezieht sich auf die Krankheitsgeschwindigkeit (Progressionsrate), die Beeinflussung der Atemfunktion (Vitalkapazität), die Lebensqualität und das Überleben. Gleichzeitig zeigten die Studienergebnisse keine Hinweise auf schwerwiegende Nebenwirkungen, die auf das Studienmedikament zurückzuführen sind. Damit ist davon auszugehen, dass durch die klinische Prüfung kein Nachteil für die studienteilnehmenden Patienten entstanden ist. Unser Dank gilt den Patienten, ihren Angehörigen und anderen Menschen in ihrem Umfeld, die eine Studienteilnahme unterstützt und möglich gemacht haben. Trotz des negativen Studienergebnisses war diese Studie ein notwendiger Schritt in der ALS-Therapieforschung, um das therapeutische Potenzial der MitoTarget-Substanz zu klären.

Im Zeitraum Mai 2009 bis Dezember 2011 wurde die MitoTarget-Studie mit dem Medikament TRO19622 in unserer Ambulanz und anderen europäischen Studienzentren durchgeführt. TRO19622 ist ein innovatives Medikament des französischen Arzneimittelunternehmens TROPHOS. Die Substanz weist strukturelle Ähnlichkeiten zum Cholesterin auf und hat positive Effekte in Tiermodellen der ALS gezeigt. Wissenschaftlicher Hintergrund dieser Therapiestrategie ist die Beobachtung, dass bei ALS-Patienten und im Tiermodell eine erhöhte Konzentration von Blutfetten (Cholesterin und Triglyzeride) ein günstiger prognostischer Faktor ist. Eine französische Studie konnte zeigen, dass Patienten mit einer Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie (erhöhte Serumkonzentration von Cholesterin und der Triglyzeride) ein längeres Überleben aufwiesen. Diese Untersuchungsergebnisse sind bisher nicht vollständig verstanden und noch nicht in anderen Studien hinreichend reproduziert worden. Dennoch ist die Hypothese einer „schützenden“ Funktion von Cholesterin der Ausgangspunkt für die klinische Prüfung mit einer Cholersterin-analogen Substanz. Das Medikament bindet an die Mitochondrien der Nervenzelle. Mitochondrien sind elementare Bestandteile der menschlichen Zellen, die für die „Energieproduktion“ zuständig sind. Der Studienname bezieht sich auf die spezielle Bindung von TRO 19622 an die Mitochondrien (Mito = Mitochondrien; Target = das Ziel [englisch]).

In der Studie wurde ein möglicher therapeutischer Effekt von TRO 19622 in Kombination mit Riluzol untersucht. Das Medikament zielte auf eine Verlängerung des Überlebens und eine Verlangsamung des ALS-Krankheitsverlaufes ab. Die Medikamentenstudie wurde in Frankreich, Deutschland, Italien und Belgien durchgeführt. In Deutschland wurde die Studie an unserer ALS-Ambulanz der Charité in Berlin sowie den Universitätskliniken in Halle/Saale, Hannover und Ulm realisiert. Die Studie wurde durch das 7. Rahmenprogramm der Europäischen Union (EU) unterstützt, das eine medizinische Forschungsinitiative mit EU-Mitteln darstellt.

An der Studie werden insgesamt 470 ALS-Patienten in verschiedenen Ländern teilnehmen, die nach einem Zufallsprinzip der TRO 19622-Riluzol-Kombinationsbehandlung oder der Placebo-Riluzol-Kombinationsbehandlung zugeordnet werden. Die Behandlung erfolgte über 18 Monate. 3 Monate nach Behandlungsende wurde eine Nachuntersuchung durchgeführt (Monat 21).
Für eine Studienteilnahme waren Patienten geeignet, die den folgenden Ein- und Ausschlusskriterien entsprechen:

Einschlusskriterien:

Diagnose einer ALS
Erkrankungsdauer von max. 36 Monaten (seit Beginn von Paresen oder Sprechstörung)
Atemkapazität (SVC > 70 %)
Riluzol-Einnahme (100 mg/Tag) seit mindestens 30 Tagen
Alter zwischen 18 und 80 Jahren (inklusive)
Erhaltene Schluckfunktion und Fähigkeit der oralen Medikamenteneinnahme
Ausschlusskriterien:

Tracheotomie und mechanische Ventilation
Nicht-invasive Maskenbeatmung
Perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG)
Herzrhythmusstörungen (QT-Zeit > 450 ms)
Demenz
Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb der letzten 12 Wochen vor Studienbeginn
Medikamente, die den Fettstoffwechsel beeinflussen wie zum Beispiel lipidsenkende Medikamente (Statine), Ezetimibe, Cholesteramine, Fibrate und Niacin (Vitamin B3)
Einnahme von Fischöl
Im Prüfprotokoll wurden noch weitere Ein- und Ausschlusskriterien definiert, die im persönlichen Patientenkontakt erfasst werden. Von besonderer Bedeutung ist eine genaue Beurteilung der bestehenden Medikamente durch den Prüfarzt, um das Ausschlusskriterium der „Fettsenkertherapie“ zu vermeiden.

Die Medikamentenstudie MitoTarget wurde als placebo-kontrollierte Prüfung durchgeführt. Nach dem Zufallsprinzip („Zufallsgenerator“) wurde durch eine übergeordnete Institution die Zuweisung der Studienteilnehmer in zwei unterschiedliche Gruppen vorgenommen. Eine Gruppe erhält TRO 19622 in Kombination mit Riluzol, während eine andere Gruppe ein Placebopräparat in Kombination mit Riluzol erhält.

Gruppe 1: TRO 19622 330 mg/Tag (2 Tabletten je 165 mg /Tag)
Gruppe 2: Placebo
Die Zuweisung zur TRO 19622 -Gruppe oder Placebo-Gruppe war dem Studienteilnehmer, aber auch dem behandelnden Arzt nicht bekannt („Doppel-Blindstudie“). Die Kenntnis über die Behandlung lag ausschließlich bei der studienbeaufsichtigenden Institution („Monitor“). Durch das Grundprinzip einer placebokontrollierten und doppelblinden Studie sollte erreicht werden, dass nur objektive Medikamenteneffekte berücksichtigt werden und verständliche Wunschvorstellungen einer möglichen Verbesserung der Symptomatik („Placeboeffekt“) unterschieden werden. Das Prinzip einer Placebokontrolle von klinischen Prüfungen hat sich im gesamten Gebiet der Medizin durchgesetzt, um ein Höchstmaß an Objektivität und Sicherheit von Medikamentenuntersuchungen zu erreichen. Die Sicherheit einer placebo-kontrollierten Studie wurde dadurch gewährleistet, dass eine kontinuierliche Erfassung und Auswertung von unerwünschten Ereignissen durch eine Studienorganisation („Monitor“) besteht.

Die Studienteilnahme beinhaltete die folgenden ambulanten Visiten in unserer Sprechstunde voraus:

Screeningvisite 1 bis 3 Wochen vor Studienbeginn
Einschlussvisite
Kontrollvisite nach 1 Monat
Kontrollvisite nach 3 Monaten
Kontrollvisite nach 6 Monaten
Kontrollvisite nach 9 Monaten
Kontrollvisite nach 12 Monaten
Kontrollvisite nach 15 Monaten
Kontrollvisite nach 18 Monaten (Beendigung der Medikamenteneinnahme)
Abschlussvisite nach 21 Monaten (nur Nachuntersuchung)

ALS-TAL201

Mit einer Unternehmensmitteilung der TEVA Pharmaceutical Industries Ltd. in Jerusalem (Israel) am 17.05.2010 wurden die Ergebnisse der ALSTAR-Studie (TAL-ALS201) bekannt. Die klinische Studie der Phase II verlief leider ohne Hinweise auf eine klinische Wirksamkeit.

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Mit einer Unternehmensmitteilung der TEVA Pharmaceutical Industries Ltd. in Jerusalem (Israel) am 17.05.2010 wurden die Ergebnisse der ALSTAR-Studie (TAL-ALS201) bekannt. Die klinische Studie der Phase II verlief leider ohne Hinweise auf eine klinische Wirksamkeit. Untersucht wurde das Medikament Talampanel, das einen selektiven Glutamatrezeptor-Hemmstoff darstellt (selektiver AMPA-Antagonist). Der untersuchte Wirkmechanismus hat Parallelen zu den antiglutamatergen Eigenschaften des zugelassenen ALS-Medikamentes Riluzol (Rilutek). Die ALSTAR-Studie wurde in 25 ALS-Zentren in den USA, Kanada und Europa mit insgesamt 559 ALS-Patienten durchgeführt. Es handelte sich um eine placebo-kontrollierte Studie, in der die Behandlung mit 75 mg Talampanel/Tag, 150 mg Talampanel/Tag oder Placebo miteinander verglichen wurden. Das hauptsächliche Untersuchungsziel war eine Verlangsamung der ALS-Symptomatik anhand der ALS-Funktionsskala (ALS-FRS-R). Weitere Untersuchungspunkte betrafen die Atemfunktion, die Lebensqualität und die Überlebenszeit. Leider konnte für keines der Untersuchungsziele eine Wirksamkeit von Talampanel gegenüber der Placebobehandlung gezeigt werden. Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Talampanel konnten ausgeschlossen werden. Insgesamt ist Talampanel ein sicheres Medikament, wenngleich leider keine Wirksamkeit gezeigt werden konnte. Aufgrund der Daten zur Arzneimittelsicherheit kann geschlussfolgert werden, dass ALS-Patienten durch die Studienteilnahme keinen gesundheitlichen Nachteile erfahren haben. Aufgrund der negativen Studienergebnisse wird die Weiterentwicklung der Substanz in der ALS-Indikation eingestellt. An der ALS-Ambulanz der Charité haben 45 ALS-Patienten die ALSTAR-Studie unterstützt. Damit hat unser Studienzentrum einen wesentlichen Beitrag bei der Realisierung dieser wichtigen Studie übernommen. Wir danken – trotz des erfolglosen Ausgangs der klinischen Prüfung – allen teilnehmenden ALS-Patienten, ihren Angehörigen und sonstigen Unterstützern. Wir bedauern, dass trotz der hohen Aufwendungen der Kliniken, Patienten und des Sponsors kein wirksames Medikament identifiziert wurde. Dennoch war diese Studie eine sehr wichtige Aktivität auf der dringenden Suche nach einem wirksamen ALS-Medikament. An der ALS-Ambulanz der Charité werden wir auch in der Zukunft weitere klinische Studien durchführen, da sie derzeit den einzigen Weg zu innovativen Therapieoptionen bei der ALS darstellen. Das Unternehmen TEVA hat in der Vergangenheit bereits zwei ALS-Therapiestudien initiiert und gilt als Pharmaunternehmen, das sich eine hohe Expertise auf dem Gebiet der ALS-Studien erworben hat und möglicherweise in der Zukunft weitere ALS-Projekte verfolgen kann.

ALSTAR wurde von Oktober 2008 bis Mai 2010 in Deutschland durchgeführt. Talampanel ist ein innovatives Medikament, das eine pharmakologische Veränderung der Signalweiterleitung durch den neurochemischen Botenstoff Glutamat bewirkt. Das pharmakologische Konzept geht auf das Krankheitskonzept einer möglichen gestörten Glutamatsignalregulation im Gehirn und Rückenmark von ALS-Patienten zurück. In der Studie wurde ein möglicher therapeutischer Effekt von Talampanel in Kombination mit Riluzol untersucht. Überprüft wurde, ob Talampanel zu einer Verringerung der ALS-Progression beitragen kann.

Für eine Studienteilnahme kamen Patienten und Patientinnen in Frage, die den folgenden Ein- und Ausschlusskriterien entsprachen:

Einschlusskriterien:
• Diagnose einer ALS
• Erkrankungsdauer von max. 36 Monaten (seit Beginn von Paresen oder Sprechstörung)
• Atemkapazität (SVC > 70 %)
• Riluzol-Einnahme (100 mg/Tag) seit mind. 8 Wochen
• Alter zwischen 18 und 80 Jahren (inklusive)
• Erhaltene Schluckfunktion und Fähigkeit der oralen Medikamenteneinnahme

Ausschlusskriterien:
• Tracheotomie und mechanische Ventilation
• Nicht-invasive Maskenbeatmung
• Perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG)
• Herzrhythmusstörungen (QT-Zeit > 450 ms)
• Demenz
• Einnahme von Lithium Carbonat bis 4 Wochen vor Studienbeginn
• Einnahme von Minozyklin bis 4 Wochen vor Studienbeginn
• Einnahme von Coenzym Q
• Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb der letzten 12 Wochen vor Studienbeginn

Im Prüfprotokoll wurden noch weitere Ein- und Ausschlusskriterien definiert, die im persönlichen Patientenkontakt erfasst werden. Die Medikamentenstudie ALSTAR (ALS-TAL201) wurde als placebo-kontrollierte Prüfung durchgeführt. Nach dem Zufallsprinzip („Zufallsgenerator“) wird durch eine übergeordnete Institution die Zuweisung der Studienteilnehmer in zwei unterschiedliche Gruppen vorgenommen. Eine Gruppe erhält Talampanel in Kombination mit Riluzol, während eine andere Gruppe ein Placebopräparat in Kombination mit Riluzol erhält. Die Zuweisung zur Talampanel -Gruppe oder Placebo-Gruppe ist dem Studienteilnehmer, aber auch dem behandelnden Arzt nicht bekannt („Doppel-Blindstudie“). Die Kenntnis über die Behandlung liegt ausschließlich bei der studienbeaufsichtigenden Institution („Monitor“). Durch das Grundprinzip einer placebokontrollierten und doppelblinden Studie soll erreicht werden, dass nur objektive Medikamenteneffekte berücksichtigt werden und verständliche Wunschvorstellungen einer möglichen Verbesserung der Symptomatik („Placeboeffekt“) unterschieden werden. Das Prinzip einer Placebokontrolle von klinischen Prüfungen hat sich im gesamten Gebiet der Medizin durchgesetzt, um ein Höchstmaß an Objektivität und Sicherheit von Medikamentenuntersuchungen zu erreichen. Die Sicherheit einer placebo-kontrollierten Studie wurde dadurch gewährleistet, dass eine kontinuierliche Erfassung und Auswertung von unerwünschten Ereignissen durch eine Studienorganisation („Monitor“) bestand.