Aktuelle Studien

Aktuelle Studien

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TUDCA

TUDCA ist ein neues Medikament, das in einer klinischen Studie auf Verträglichkeit und Wirksamkeit bei der ALS untersucht wird. In einer zurückliegenden Phase 2-Studie, an der 34 Patienten mit ALS teilgenommen haben, wurde die Verträglichkeit von TUDCA überprüft. Dabei konnte neben einer unproblematischen Verträglichkeit auch ein positiver Einfluss auf den ALS-Krankheitsverlauf demonstriert werden.

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Allerdings ist bei einer geringen Teilnehmerzahl die Aussagefähigkeit von klinischen Studien begrenzt. Daher wird in einem EU-Studienprogramm eine Wirksamkeitsstudie realisiert, an der ALS-Zentren in Italien, Deutschland, Frankreich, Großbritannien, Irland, den Niederlanden und Belgien mitwirken. Insgesamt werden 440 ALS-Patienten an der Studie teilnehmen. Die TUDCA-Studie wird als plazebo-kontrollierte und doppelblinde Untersuchung realisiert.

Zur Gewährleistung der Sicherheit und Machbarkeit einer klinischen Studie ist die Festlegung von Einschlusskriterien erforderlich. Dabei wird bereits vor Beginn der Studie definiert, unter welchen Bedingungen eine Studienteilnahme möglich ist. Für die TUDCA-Studie wurden die folgenden Einschlusskriterien definiert (Auswahl):

Maximale Krankheitsdauer von 18 Monaten (Zeitraum vom Beginn von Lähmungen oder einer Sprechstörung bis zum Einschluss in die Studie)

≥ 3 Punkte im Bereich der Schluckfunktion auf der ALS Funktionsskale (ALS-FRSr)

≥ 70 Prozent der Vitalkapazität (SVC, Slow Vital Capacity)

Neben diesen Kernkriterien sind weitere Ein- und Ausschlusskriterien durch die Studienorganisation festgelegt worden, die während einer Studienvisite individuell geprüft werden (Screening-Visite). Nach einem erfolgreichen Screening zur Studie wird eine Studienteilnahme ermöglicht. Die Studienteilnahme beinhaltet die tägliche Einnahme von 8 Kapseln (4 Kapseln jeweils morgens und abends). Die einzunehmenden Kapseln beinhalten entweder das Prüfpräparat oder Placebo. Die sonstigen ALS-Medikamente (insbesondere Riluzol) werden unverändert eingenommen.

Die Studie wird über einen Zeitraum von 21 Monaten realisiert. Dazu sind insgesamt 8 Visiten in der Ambulanz erforderlich, die zeitlich mit den „regulären“ Terminen in der ALS-Ambulanz kombiniert werden können. Hinzu kommt 1 zusätzliche Telefonvisite, die eine telefonische Befragung beinhaltet. Die Studienvisiten werden in der ALS-Ambulanz durchgeführt und umfassen verschiedene Messungen (Kraftprüfung, Messung der SVC, EKG, Laboruntersuchungen und Befragungen). Die Aufwendungen der Anreise für Patienten und begleitende Angehörige (Fahrtkosten) werden von der ALS-Ambulanz unterstützt.

Über die Abläufe der Studie informiert eine schriftliche Studieninformation. Zusätzlich ist die Klärung offener Fragen durch eine Studienärztin und Studienkoordinatorin möglich. Die Studienteilnahme setzt ein informiertes Einverständnis und die vorausgegangene Klärung offener Fragen voraus. Fragen zu Möglichkeiten der Teilnahme sind zu richten an: birgit.koch@charite.de

Über TUDCA:

TUDCA (Tauroursodeoxycholic acid; Tauroursodesoxycholsäure) ist eine natürlich vorkommende Gallensäure, die überwiegend bei bestimmten Tierarten, wie dem Schwarzbären („Ursu“, der Bär) vorkommen. Beim Menschen macht TUDCA etwa 3 % der Gallensäure aus. In der chinesischen Medizin wurden Gallensäuren (mit TUDCA als chemische Komponente) bereits seit Jahrhunderten zur Linderung von Muskelkrämpfen und „fieberhaften Erkrankungen“ eingesetzt. 1956 gelang in Japan erstmalig die synthetische Herstellung von TUDCA. Erst neuere Forschungen konnten zeigen, dass TUDCA die chemische Rolle eines Chaperons einnimmt. Unter Chaperonen sind Moleküle zu verstehen, die für die Anordnung und Faltung von körpereignen Proteinen (Eiweiße) verantwortlich sind. Diese Eigenschaften sind aus ALS-Perspektive von besonderem Interesse, da für die ALS eine pathologische Faltung und Zusammenballung von bestimmten Proteinen (TDP-43, FUS-Protein) bekannt ist.

Über plazebo-kontrollierte und „doppel-blinde“ Studien:

Das Grundprinzip einer Plazebo-Kontrolle besteht darin, dass ein Teil der Studienteilnehmer mit einem Schein-Präparat ohne Wirkstoff (Plazebo) behandelt wird, während eine zweite Gruppe das experimentelle Medikament erhält. Unter „doppel-blinder“ Durchführung ist zu verstehen, dass sowohl der teilnehmende ALS-Patient als auch der durchführenden Studienarzt keine Kenntnis über die tatsächliche Zuordnung zur Plazebo- oder Wirkstoff-Gruppe erhält. Die Zuordnung zwischen beiden Gruppen wird durch einen Zufallsgenerator („Randomisierung“) vorgenommen. Die Methode der randomisierten, plazebo-kontrollierten und doppel-blinden Studien hat sich in der gesamten Medizin durchgesetzt, um reale Medikamenteneffekte vom „Wunschdenken“ einer Wirksamkeit abzugrenzen, das sowohl Patienten als auch Ärzte und Wissenschaftler betrifft. Psychologisch kann die Teilnahme an einer plazebo-kontrollierten Studie für Patienten eine Belastung darstellen. Längerfristig ist diese Methode der Studiendurchführung für die Sicherheit und Effektivität der medizinischen Behandlung unbestritten und von herausragender Bedeutung.

(1) Elia AE, Lalli S, Monsurrò MR, Sagnelli A, Taiello AC, Reggiori B, La Bella V, Tedeschi G, Albanese A. Tauroursodeoxycholic acid in the treatment of patients with amyotrophic lateral sclerosis. Eur J Neurol. 2016;23:45-52. doi: 10.1111/ene.12664

(2) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25664595

(3) https://cordis.europa.eu/project/rcn/212685/factsheet/en

DIGITMIE

Eine Schwäche der Atemmuskulatur am Brustkorb und Zwerchfell ist ein Symptom der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) und anderer neuromuskulärer Erkrankungen. Die Schwäche der Atemmuskulatur führt zu einer eingeschränkten Atmung und einem abgeschwächten Husten. Zur symptomatischen Behandlung der Hustenschwäche stehen Hustenassistenten zur Verfügung.

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Mit einer Anwendung von Hustenassistenten bei der ALS werden drei Ziele verfolgt:

  • Physikalische Therapie der Atemmuskulatur und Gelenke durch Einatmung
  • Abbau von kollabierten Lungenabschnitten (Atelektasen) durch Einatmung
  • Entfernung von Sekreten in den Atemwegen durch Ausatmung

Die Kriterien für den Einsatz eines Hustenassistenten bei der ALS sind das subjektive Erleben einer Hustenschwäche durch den Patienten sowie eine Verminderung des Hustenspitzenflusses (peak cough flow < 270 L/min).

Studie zur Erfassung der Behandlung mit einem Hustenassistenten

Trotz der bekannten Vorteile des Hustenassistenten in der symptomatischen Behandlung der Hustenschwäche liegen nur wenige systematische Untersuchungen über das subjektive Erleben von Hustenschwäche und der Behandlung mit einem Hustenassistenten vor. In einer neuen Studie sollen die Symptome der Hustenschwäche und die Symptomkontrolle durch den Hustenassistenten aus Patientenperspektive analysiert werden.

Die Ambulanzpartner Registerstudie trägt den Namen “Digitale Erfassung der ambulanten Versorgung mit einem mechanischen Insufflator-Exsufflator bei ALS und anderen Motoneuronenerkrankungen (digitMIE)”.

In der digitMIE-Studie wird bei Patienten mit einer Hustenschwäche (peak cough flow < 270 L/min) das subjektive Erleben der Hustenschwäche systematisch erfasst. Nach Anpassung eines Hustenassistenten (Cough Assist E70) soll das subjektive Behandlungsergebnis und die Zufriedenheit mit einer Hustenassistenten-Versorgung untersucht werden. Die Studie läuft über einen Zeitraum von 24 Monaten und wird im Juni 2020 abgeschlossen. Neben der ALS-Ambulanz an der Charité – Universitätsklinikum Berlin, nehmen 6 weitere Zentren füs ALS sowie Beatmungszentren für neuromuskuläre Erkrankungen in Deutschland an der Studie teil.

Wie erfolgt die Datenerhebung in der digitMIE-Studie?

In der digitMIE-Studie wird die Versorgung mit einem Hustenassistenten wissenschaftlich erfasst. Zu diesem Zweck werden klinische Daten zur ALS und der Hustenschwäche systematisch erhoben. In der Studie wird eine PCF (peak cough flow)-Messung zur Erfassung der Hustenschwäche strukturiert durchgeführt. An Studienzentren, an denen die PCF-Messung bisher nicht etabliert war, wird die Methode eingeführt; die PCF-Meter werden den teilnehmenden Zentren zur Verfügung gestellt. Daten werden zu 2 Zeitpunkten (Visite 1 und 2) erhoben:

1) Bei Indikationsstellung eines Hustenassistenten (Visite 1): bei medizinischer Indikation, aber noch vor Beginn der Behandlung mit einem Hustenassistenten werden klinische Parameter erfasst und eine Befragung des Patienten durchgeführt (Datenerfassung bei Indikationsstellung). Nach Einschluss in die Studie wird die digitale Dokumentation der Studiendaten über die Ambulanzpartner-Plattform realisiert.

2) Nach Versorgung mit einem Hustenassistenten (Visite 2): Innerhalb von vier Monaten nach Beginn der Hustenassistenten-Behandlung (Cough Assist E70) werden die klinischen Parameter erneut erhoben und die Patienten zu den subjektiven Behandlungsergebnissen befragt.

Die Erhebung der klinischen Daten erfolgt durch die Studienzentren. Die Patientenbefragung geschieht entweder während einer Patientenvisite, in einem Telefoninterview oder über einen Online-Fragebogen.

Wer kann teilnehmen?

Menschen, die die folgenden Kriterien erfüllen, können an der Studie teilnehmen:

  • Diagnose einer ALS oder einer anderen neuromuskulären Erkrankung
  • Vorliegen einer Hustenschwäche
  • Ärztliche Indikation für einen Hustenassistent
  • Versorgung mit einem Hustenassistent

Die Studie ist für den Einschluss von 100 Teilnehmern geplant.

Fragen zur Teilnahme an der Digit-MIE sind gerne zu richten an: birgit.koch@charite.de

ARIMOCLOMOL-STUDIE

Arimoclomol ist ein neues Medikament, das in einer Phase 3-Studie in Europa und den USA auf Verträglichkeit und Wirksamkeit bei der ALS untersucht wird. In Deutschland sind die ALS-Ambulanzen der Charité in Berlin sowie der Medizinischen Hochschule Hannover und des Universitätsklinikum Ulm beteiligt.

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Patienten mit der gesicherten Diagnose einer ALS werden eingeladen, an der klinischen Studie mit Arimoclomol teilzunehmen. Die klinische Untersuchung wird als Placebo-kontrollierte und doppel-blinde Studie durchgeführt. Unter „Placebokontrolle“ ist zu verstehen, dass ein Teil der behandelten Patienten das Studienpräparat erhält, während eine andere Gruppe mit einem Placebo-Medikament behandelt wird. Die Auswahl wird von einem Zufallsgenerator vorgenommen („randomisierte Studie“). Sowohl die Patienten als auch die Studienärzte haben während der klinischen Studie keine Kenntnis über die Zuordnung zum Placebo- oder Studienpräparat („doppel-blinde Studie“). Die Placebokontrolle und „Verblindung“ sind wichtige und etablierte medizinisch-wissenschaftliche Methoden in der klinischen Forschung, um reale Medikamenteneffekte von zufälligen Ereignissen oder Erwartungshaltungen („Placebo-Effekt“) abzugrenzen.

Zur Gewährleistung der Sicherheit und Machbarkeit einer klinischen Studie ist die Festlegung von Einschlusskriterien erforderlich. Dabei wird bereits vor Beginn der Studie definiert, unter welchen Bedingungen eine Studienteilnahme möglich ist. Für die Arimoclomol-Studie wurden die folgenden Einschlusskriterien definiert (Auswahl):

  • Maximale Krankheitsdauer von 18 Monaten (Zeitraum vom Beginn von Lähmungen oder einer Sprechstörung bis zum Einschluss in die Studie).
  • ≥ 34 Punkte auf der ALS Funktionsskale (ALS-FRSr)
  • ≥ 80 Prozent der Vitalkapazität (SVC, Slow Vital Capacity)

Neben diesen Kernkriterien sind weitere Ein- und Ausschlusskriterien durch die Studienorganisation festgelegt worden, die während einer Studienvisite individuell geprüft werden (Screening-Visite). Nach einem erfolgreichen Screening zur Studie wird eine Studienteilnahme ermöglicht. Die Studienteilnahme beinhaltet die tägliche Einnahme von 6 Tabletten (2 Tabletten jeweils morgens, mittags und abends). Die einzunehmenden Tabletten beinhalten entweder das Prüfpräparat oder Placebo. Die sonstigen ALS-Medikamente (Riluzol und gegebenenfalls Edaravone) werden unverändert eingenommen.

Die Studie wird über einen Zeitraum von 76 Wochen realisiert. Dazu sind insgesamt 10 Visiten in der Ambulanz erforderlich, die zeitlich mit den „regulären“ Terminen in der ALS-Ambulanz kombiniert werden können. Hinzu kommen 10 zusätzliche Telefonvisiten, die eine telefonische Befragung beinhalten. Die Studienvisiten werden in der ALS-Ambulanz durchgeführt und umfassen verschiedene Messungen (Kraftprüfung, Messung der SVC, EKG, Laboruntersuchungen und Befragungen). Die Aufwendungen der Anreise für Patienten und begleitende Angehörige (Fahrtkosten) werden von der Studienorganisation erstattet.

Über die Abläufe der Studie informiert eine schriftliche Studieninformation. Zusätzlich ist die Klärung offener Fragen durch eine Studienärztin und Studienkoordinatorin möglich. Die Studienteilnahme setzt ein informiertes Einverständnis und die vorausgegangene Klärung offener Fragen voraus. Fragen zu Möglichkeiten der Teilnahme sind zu richten an: birgit.koch@charite.de

Über Arimoclomol:

In einer vorangegangenen Studie mit Arimoclomol bei Patienten mit einer genetischen Form der ALS (SOD1-Mutationen) ergaben sich Hinweise auf eine Krankheitsverlangsamung durch das Medikament. Die Krankheitsprogression, die anhand der ALS-Funktionsskala (ALS-FRS) ermittelt wird, konnte in der Arimoclomol-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Behandlung reduziert werden. Ein Stillstand der Erkrankung durch Arimoclomol konnte in keinem Fall erreicht werden. Arimoclomol gehört zur Gruppe der krankheitsmodifizierenden Medikamente, die auf eine Verlangsamung der Krankheitsprogression abzielen. In bisherigen klinischen Studien mit Arimoclomol, die in den USA durchgeführt wurden, zeigte sich eine gute Verträglichkeit der Substanz.

Arimoclomol gehört zur chemischen Gruppe der Chaperon-Aktivatoren. Molekulare Chaperone sind natürlich vorkommende Moleküle des menschlichen Körpers, die für den Abbau von Protein- und Zellresten verantwortlich sind. Bei der ALS kommt es zu einer unerwünschten Anreicherung von spezifischen Eiweißen (Proteinaggregation von TDP-43, SOD-1 und FUS), die im Verdacht stehen, die Neurodegeneration bei der ALS zu verursachen oder zumindest zu begünstigen. Die Therapiestrategie bei Arimoclomol besteht darin, dass die Proteinaggregation bei der ALS oder damit im Zusammenhang stehende Krankheitsprozesse verlangsamt werden. Das Medikament wurde vor mehr als 15 Jahren in den USA entwickelt und zunächst in Tiermodellen der ALS getestet. Es folgten erste klinischen Studien beim Menschen (Phase 2) und die Übernahme der Entwicklungsarbeiten durch das dänische Arzneimittelunternehmen Orphazyme mit Sitz in Kopenhagen.

Publikationen über Arimoclomol:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29367439

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15034571

ONLINE-PATIENTENBEWERTUNG DES ALS-FRS

Die ALS-Funktionsskala (ALS Functional Rating Scale; ALS-FRS) ist eine klinische Skala, um die Erkrankungsschwere und den Verlauf der ALS einzuschätzen. Der ALS-FRS erlangt eine zunehmende Bedeutung, da die Wirksamkeit neuer ALS-Medikamente (neben anderen Kriterien) mit dem ALS-FRS ermittelt wird. So wurde das Medikament Edaravone (Handelsname: Radicut und Radicava) anhand von Studienergebnissen zum ALS-FRS in Japan, den USA und China zugelassen.

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In der klinischen Forschung (und in den Zulassungsinstitutionen für Arzneimittel) erlangt das Kriterium motorischer Funktionen (ermittelt durch den ALS-FRS) eine höhere Wichtung – neben ALS-relevanten Messparametern (z.B. Vitalkapazität) und der Lebenszeit (Verlängerung des Überlebens durch Behandlung). Die ALS-FRS-Skala ist ein Fragebogen, der aus 12 Fragen zu ALS-typischen Symptomen und jeweils 5 Antwortoptionen (0-4 Punkte) besteht. Die Fragen können vom Arzt oder vom Patienten gleichermaßen beantwortet werden. Bisherige Untersuchungen haben gezeigt, dass in der Erhebung des ALS-FRS durch Ärzte und Patienten eine hohe Übereinstimmung besteht. Der Fragebogen kann mit hoher Übereinstimmung im persönlichen Kontakt, per Telefon und online erhoben werden. Die Möglichkeit der Online-Erhebung des ALS-FRS ist Ausgangspunkt der klinischen Untersuchung „Online-Patientenbewertung des ALS-FRS bei Menschen mit ALS“.

Die Online-Patientenbewertung des ALS-FRS dient der verbesserten und schnelleren Erfassung von Medikamenteneffekten in zukünftigen klinischen Studien sowie der systematischen Erhebung von Behandlungsbedarfen (Etablierung von Behandlungsalgorithmen insbesondere für die Ernährungs- und Beatmungstherapie). Durch die Online-Bewertung gelingt es, den individuellen Krankheitsverlauf zu erfassen und unterschiedliche ALS-Verlaufsformen zu differenzieren. Dabei ist die Unterscheidung verschiedener Verlaufsformen (schneller oder langsamer Verlauf; frühe oder späte Beeinträchtigung der Atemfunktion; frühe oder späte Bulbärsymptomatik; räumliche Begrenzung oder Ausbreitung der Paresen) von entscheidender Bedeutung. Aus zurückliegenden Studien (z.B. zu Edaravone) ist zu schlussfolgern, dass bei der Entwicklung zukünftiger Therapiestrategien die verschiedenen Krankheitsverläufe differenziert werden müssen. So ist davon auszugehen, dass bestimmte Medikamente bei einer Gruppe von ALS-Verläufen eine Wirksamkeit zeigt, aber nicht bei der Gesamtheit aller ALS Patienten anwendbar ist. Aus anderen Bereichen der Medizin (z.B. bei der Behandlung der Multiplen Sklerose oder von Krebserkrankungen) ist dieses Prinzip der differenzierten und personalisierten Medizin etabliert.

Einschlusskriterien

Patienten mit ALS werden eingeladen, an der Online-Patientenbewertung des ALS-FRS teilzunehmen. Dabei sind die folgenden Einschlusskriterien zu berücksichtigen:

  • Diagnose einer ALS
  • Einwilligung in die Ambulanzpartner-Register-Studie
  • Zugang zum Internet
  • Betreuung in einem ALS-Zentrum, das an der Ambulanzpartner-Register-Studie teilnimmt

Die Betreuung in einem ALS-Zentrum, das an der Register-Studie teilnimmt, ist notwendig, um die erforderlichen Unterlagen zu erhalten und eine entsprechende Beratung zu erfahren. Die folgenden ALS-Ambulanzen nehmen derzeit als Studienzentren teil: Berlin, Bochum, Bonn, Dresden, Essen (Alfried Krupp Krankenhaus), Göttingen, Greifswald, Halle, Hannover, Jena, Leipzig, Mannheim und Ulm. Weitere Studienzentren sind in Vorbereitung. Weiterhin ist für die Zukunft geplant, Patienten, die Teilnahme an der Online-Bewertung zu ermöglichen, die nicht in einem spezialisierten ALS-Zentrum in Behandlung sind. Dafür sind seitens Ambulanzpartner noch gesonderte formale und technische Voraussetzungen zu schaffen.

Durchführung:

Patienten mit der Diagnose einer ALS, die an der Online-Patientenbewertung teilnehmen möchten, werden gebeten, eine E-Mailadresse anzugeben, über die eine Kontaktaufnahme erfolgen kann. Wenige Tage nach Einwilligung in die Teilnahme erhält der Patient eine Einladung zur Online-Bewertung per E-Mail. In der E-Mail wird ein Link bereitgestellt, der auf das Patientenkonto auf Ambulanzpartner und den (Online)-Fragebogen führt. 12 Fragen (mit jeweils 5 Antwortoptionen) werden untereinander aufgeführt. Die Beantwortung der Fragen benötigt 5 bis 15 Minuten – in Abhängigkeit von den individuellen motorischen Einschränkungen, der „Routine“ im Nutzen des Internets sowie der Vorerfahrungen in der Beantwortung der ALS-FRS-Fragen. Die Ergebnisse der Selbstbewertung sind im Patientenkonto, in der Rubrik „Skalen“ in einer Graphik des ALS-FRS-Verlaufes erkennbar. Dieses Vorgehen wiederholt sich im Abstand von 3 Monaten. In diesem Abstand erhalten Patienten eine E-Mail, in der die Empfänger zu einer Online-Patientenbewertung eingeladen werden. Fragen zum Erhalt der Studienunterlagen (Einwilligungserklärung und Studieninformationen) sind an den Studienarzt (oder die Studienkoordinatoren) in den jeweiligen Studienzentren zu richten. Admintrative Fragen sind an Prof. Dr. Christoph Münch zu richten (christoph.muench@ap-soziotech.de), der die Fragen selbst bearbeitet oder an andere verantwortliche Mitarbeiter weiterleitet.

Die Veröffentlichung erster Ergebnisse aus der Online-Selbstbewertung ist auf der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Neurologie im September 2019 in Stuttgart sowie auf dem Internationalen ALS-Kongress im Dezember 2019 in Perth (Australien) geplant.

REFALS

Das finnische Arzneimittelunternehmen Orion Pharma führt in Kooperation mit europäischen und amerikanischen ALS-Zentren eine neue Studie mit dem Medikament Levosimendan durch (REFALS-Studie). Das ALS-Zentrum an der Charité und weitere Studienzentren in Deutschland (Ulm, Jena, Hannover) nehmen an der Studie teil. Gestartet ist die Studie im Oktober 2018.

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Levosimendan ist bisher zur Behandlung der Herzinsuffizienz zugelassen. Die Wirksamkeit bei der Herzinsuffizienz beruht auf einer Aktivierung von Troponin C – einem wichtigen Bestandteil des Muskelskeletts. Levosimendan erhöht durch eine Aktivierung von Troponin die Leistung geschwächter Muskulatur. Der positive Effekt auf die Muskelarbeit ist das pharmakologische Konzept für den Einsatz von Levosimendan bei der ALS. In bisherigen Studien wurde insbesondere ein positiver Effekt von Levosimendan auf die Kraft der Atemmuskulatur festgestellt, die bei der ALS häufig beeinträchtigt ist. Weiterhin ist bekannt, dass die Substanz über entzündungshemmende Eigenschaften verfügt und die schädliche Ablagerung von Eiweißen (Proteinaggregation) bei der ALS hemmen kann.

Die REFALS-Studie ist bereits die zweite klinische Studie, in der das Medikament Levonsimendan untersucht wird. In einer ersten Studie (Phase 2) wurde die Verträglichkeit der Substanz geprüft und untersucht, ob erste Hinweise für eine therapeutische Wirksamkeit des Medikamentes vorliegen (Levals-Studie). In der Levals-Studie (an der weniger als 70 Patienten teilgenommen haben) konnte ein positiver Effekt des Medikamentes auf die Atemfunktion demonstriert werden (Verbesserung der Atemkraft gemessen durch SVC in der Levosimendan-Gruppe im Vergleich zur Placebo – Behandlung). In der REFALS-Studie sollen die Ergebnisse der Levals-Studie noch detaillierter untersucht und bestätigt werden. Es handelt sich um eine Wirksamkeitsstudie (Phase 3), die bei einer größeren Patientenzahl durchgeführt wird (größer 400 Patienten).

Die REFALS-Studie wird als doppel-blinde und randomisierte sowie Placebo-Studie gestaltet. Ein Teil der Studienteilnehmer erhält Levosimendan (1mg oder 2mg – Tablette), während ein weiterer Teil der studienteilnehmenden Patienten ein Placebo-Medikament erhält. Die Zuordnung zur Levosimendan- oder Placebo- Gruppe wird durch einen Zufallsgenerator getroffen („randomisierte Studie“). Die Levosimendan- und Placebo- Tabletten sind äußerlich gleich und damit weder für den behandelnden Arzt noch für den Patienten zu unterscheiden („doppel-blinde Studie“).
Die Teilnahme an der REFALS-Studie ist für Patientinnen und Patienten möglich, die bestimmte medizinische Kriterien aufweisen:

Einschlusskriterien:

  • Mindestens 18 Jahre
  • Mindesterkrankungsdauer nach Symptombeginn: 12 Monate
  • Maximale Krankheitsdauer nach Symptombeginn: 48 Monate
  • SVC: 60-90%
  • Wenn mit Riluzol behandelt, sollte die maximale Tagesdosis 100mg nicht überschreiten und die Dosierung mindestens vier Wochen stabil sein.
  • Wenn mit Edaravone behandelt, so muss die Edaravone-Therapie vor Beginn der REFALS-Studie gestartet sein

Diagnose einer ALS

Der Symptombeginn wird durch das Datum (Monat und Jahr) definiert, in dem erste Lähmungserscheinungen (Paresen) an Arm, Bein, dem Rumpf oder der Zunge entstanden. Das Auftreten von Muskelschwund (Atrophie) oder Muskelzuckungen (Faszikulationen) ohne begleitende Lähmungserscheinungen wird (im Sinne klinischer Studien) noch nicht als Krankheitsbeginn gewertet.

Ausschlusskriterien:

  • Anlage einer PEG vor Studienbeginn (Die PEG-Applikation während der Studie führt nicht zum Studienabbruch)
  • Nicht invasive Beatmungstherapie (Maskenbeatmung) zu Studienbeginn (Die Einleitung einer Maskenbeatmung während der Studie führt nicht zum Studienabbruch)
  • Invasive Beatmung (Tracheostoma)
  • Schwere internistische oder psychiatrische Grunderkrankung (wird vom Studienarzt eingeschätzt)

Die Studie wird über 48 Wochen durchgeführt. Dazu sind 10 Visiten in der ALS-Ambulanz erforderlich. Zusätzlich werden 3 Telefontermine durchgeführt . Eine Rekrutierung ist bies Anfang 2019 geplant möglich. Daher möchten wir auch Patientinnen und Patienten ansprechen, die gegenwärtig noch keine 12 Monate erkrankt sind und sich im frühen Krankheitsverlauf befinden. In diesem Fall würden wir interessierte Patientinnen und Patienten für eine Studienteilnahme „vormerken“ und zu einem späteren Zeitpunkt (mit Erreichen der Krankheitsdauer von 12 Monaten) in die Studie aufnehmen.

Ein Interesse an der Studienteilnahme und mögliche Rückfragen zur REFALS-Studie können an Birgit Koch (Studienkoordinatorin) gerichtet werden: birgit.koch@charite.de

ROCK ALS

An der Charité und mehreren anderen deutschen ALS-Zentren ist eine klinische Studie mit dem Medikament Fasudil in Vorbereitung. Die klinische Studie wurde vom ALS-Zentrum der Universitätsmedizin Göttingen initiiert. Aufgrund wissenschaftlicher Untersuchungen in der dortigen ALS-Grundlagenforschung entstanden wissenschaftliche Hinweise, dass Fasudil einen therapeutischen Effekt bei der ALS haben könnte. Allerdings liegen bisher keine klinischen Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit bei ALS-Patienten vor.

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Zur Überprüfung von Verträglichkeit, Praktikabilität und Wirksamkeit der Fasudil-Behandlung hat das ALS-Team der Universität Göttingen eine klinische Studie in verschiedenen ALS-Zentren in Deutschland geplant, die vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) unterstützt wird.

Eine Besonderheit der ROCK-ALS-Studie besteht darin, dass Fasudil als intravenöse Infusion verabreicht wird. Die intravenöse Medikamentengabe erfolgt an 20 nachfolgenden Visitentagen. So ist die Infusion über vier Wochen, jeweils an den Werktagen (Montag bis Freitag) geplant. Die wissenschaftliche Analyse der Studie erfordert, dass Blutproben vor der (morgendlichen) Infusion sowie mehrere Stunden nach Infusion entnommen werden müssen. Damit entstehen zwei Termine am Tag (Morgens und am späten Nachmittag). Bei Patientinnen und Patienten, die in einer geringen Entfernung vom ALS-Zentrum wohnen, ist eine zweimalige An- und Abreise am Tag (für insgesamt 20 Tage) vorgesehen. Einen Wohnort in größerer Entfernung zum ALS-Zentrum könnten die Studienteilnehmer ein Zimmer im Gästehaus der Charité mieten, um dort die Zeit zwischen den Visiten zu verbringen. Aufgrund der logistischen Anforderungen der Studie (zwei Visiten pro Tag über 20 nachfolgende Werktage) ist eine enge Abstimmung mit dem Studienteam erforderlich (Ansprechpartnerin: Birgit Koch; brigit.koch@charite.de).

Die Studie ROCK-ALS wird als doppelblinde, placebokontrollierte und randomisierte Studie realisiert. Ein Teil der Studienteilnehmer erhält Fasudil, während ein weiterer Teil der studienteilnehmenden Patienten ein Placebo-Medikament erhält. Die Zuordnung zur Fasudil- oder Placebo-Gruppe wird durch einen Zufallsgenerator getroffen („randomisierte Studie“). Die Fasudil- und Placebo-Infusionen sind äußerlich gleich und damit weder für den behandelnden Arzt noch für den Patienten zu unterscheiden („Doppelblindstudie“).

Neben der logistischen Machbarkeit sind für die Studienteilnahme bestimmte medizinische Bedingungen erforderlich:

Einschlusskriterien (Auszug):

  • Diagnose einer ALS
  • Krankheitsdauer > 6 und < 18 Monate (inklusiv)
  • Alter ≥18 Jahre
  • Stabile Behandlung mit Riluzol 2 x 50 mg für mindestens 4 Wochen

Ausschlusskriterien (Auszug):

  • Teilnahme an anderer klinischer Studie mit Studienmedikation innerhalb der vorangegangenen 12 Wochen
  • Vorhandensein eines Tracheostomas oder assistierte Beatmung während der letzten 3 Monate oder signifikante Lungenerkrankung
  • Vorhandensein einer PEG
  • Schwangere, stillende Frauen und Frauen, die keine empfängnisverhütenden Maßnahmen einsetzen

Die wissenschaftlichen Hintergründe der ROCK-ALS-Studie sowie die Information über alle in Deutschland teilnehmenden Studienzentren finden sich hier http://rock-als.uni-goettingen.de. Bei Interesse zur Studienteilnahme an der Charité steht Birgit Koch (Studienkoordinatorin) zur Verfügung: birgit.koch@charite.de

AMBULANZPARTNER-REGISTERSTUDIE

Im Ambulanzpartner-Versorgungsnetzwerk arbeiten mehr als 10 ALS-Zentren in Deutschland zusammen, um die Medikamentenbehandlung, die Ernährungs- und Beatmungstherapie sowie die Versorgung mit Hilfs- und Heilmitteln voranzubringen. Medizinische Behandlungs- und Versorgungsdaten, die über die Ambulanzpartner-Plattform www.ambulanzpartner.de erhoben werden, werden in einer Registerstudie systematisch ausgewertet.

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Durch die wissenschaftliche Analyse von Behandlungsdaten können Behandlungsstrategien mit neuen Medikamenten (z. B. Edaravone, Teglutik oder cannabishaltige Medikamente) untersucht sowie Behandlungsstandards für Hilfsmittel, Ernährungstherapie und Beatmungsversorgung entwickelt werden. Die Teilnahme an der Ambulanzpartner-Register-Studie ist auf zwei Wegen möglich:

1. durch das Einverständnis in die wissenschaftliche Auswertung von Behandlung und Versorgung, die im Ambulanzpartner-Versorgungsnetzwerk koordiniert werden;

2. durch die Teilnahme an Patientenbefragungen zu ALS-Symptomen und Patientenbewertungen der Behandlung.

Für die Teilnahme an Teil 1 ist die Kenntnisnahme einer Studieninformation und die Unterzeichnung einer Einwilligungserklärung erforderlich. Ein sonstiger aktiver Beitrag ist nicht notwendig, da Behandlungsdaten, da die Behandlungsdaten bereits erfasst sind und analysiert werden. In Teil 2 der Register-Studie ist (neben der Unterzeichnung einer Einwilligung) eine aktive Rolle des Patienten gefragt: Während einer Ambulanzvisite, per Telefon oder online werden Patienten eingeladen, an systematischen Befragungen zu ALS-Symptomen und Behandlungsergebnissen teilzunehmen. Die Erfassung patientenbezogener Behandlungsergebnisse anhand von Skalen erfährt eine zunehmende Bedeutung bei der Entwicklung neuartiger Therapien. So wurde der therapeutische Effekt des ALS-Medikamentes Edaravone durch eine standardisierte Erhebung der ALS-Funktionsskala (ALS-FRS) identifiziert.

Patientinnen und Patienten, die sich in medizinischer Behandlung am ALS-Zentrum der Charité befinden, werden eingeladen, an der Ambulanzpartner-Register-Studie teilzunehmen. Die Studie wird in Kooperation mit der Ambulanzpartner Soziotechnologie GmbH (APST) durchgeführt, die im Jahr 2011 durch eine Ausgründung aus der Charité entstanden ist und seitdem die Ambulanzpartner-Plattform betreibt und ständig weiterentwickelt. Die Teilnahmedokumente (Studieninformation und Einwilligungserklärung) werden (bei Bereitschaft der Teilnahme) während einer Ambulanzvisite ausgehändigt. Bei dieser Gelegenheit können auch Fragen zur Studienteilnahme gestellt und geklärt werden.

Neben der Charité nehmen auch weitere ALS-Zentren in Deutschland an der Register-Studie teil. Zu diesem Zweck hat die APST Kooperationsverträge mit verschiedenen medizinischen Fakultäten und Krankenhausträgern (und damit verbundenen Ambulanzen) geschlossen. Derzeit nehmen die ALS-Ambulanzen der folgenden medizinischen Einrichtungen teil:

Universitätsklinikum Bergmannsheil in Bochum (Leiterin der Ambulanz: Dr. Ute Weyen); Universitätsklinikum Bonn (PD Dr. Patrick Weydt); Universitätsklinikum Dresden (Prof. Dr. Dr. Andreas Hermann); Alfried Krupp Krankenhaus Essen (Dr. Torsten Grehl); Universitätsmedizin Göttingen (PD Dr. Jan Koch); Universitätsklinikum Halle (PD Dr. Anne Sperfeld); MHH Hannover (Prof. Dr. Susanne Petri); Universitätsklinikum Jena (PD Dr. Julian Grosskreutz); Universitätsklinikum Leipzig (PD Dr. Petra Baum); Diakonissen Krankenhaus Mannheim (PD Dr. Joachim Wolf); Universitätsklinikum Münster (PD Dr. Matthias Boenert); Universitätsklinikum Ulm (PD Dr. Johannes Dorst).

Patientinnen und Patienten, die sich an den genannten ALS-Zentren in Behandlung befinden, können ebenfalls an der Ambulanzpartner-Register-Studie teilnehmen. Sie erhalten die notwendigen Dokumente in den Studienzentren vor Ort. Allgemeine Fragen zur Register-Studie können gerichtet werden an: thomas.meyer@charite.de

Weitere Informationen zur Registerstudie erhalten Sie auch unter: www.ap-registerstudie.de

REGISTERSTUDIE ÜBER MND-NET

MND-NET ist ein Forschungsverbund von ALS-Zentren in Deutschland, um Grundlagen-, wissenschaftliche und klinische Forschung bei der ALS (und anderen Motoneuronen Erkrankungen wie der SMA) voranzubringen. Das Netzwerk wurde durch eine Forschungsförderung des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) gegründet und (auch nach bereits abgeschlossener Förderung) weitergeführt.

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Das MND-NET wird durch das ALS-Zentrum der Universität Ulm geleitet und koordiniert. Das Ziel der Register-Studie über das MND-NET besteht darin, klinische Daten zur ALS systematisch zu erfassen sowie biologische Proben (Blutproben, Gewebeproben, Biopsie Material, Nervenwasser, postmortale Gewebsspenden) zu gewinnen. Die Analyse der biologischen Proben (in Verbindung mit den klinischen Daten) dient der Aufklärung von Ursachen und Krankheitsmechanismen bei der ALS. Mittel- bis langfristig trägt die bundesweite Register-Studie dazu bei, die Krankheitsmechanismen der ALS besser zu verstehen und neue Therapieoptionen zu entwickeln. Die Auswertung von Bioproben aus dem MND-NET-Register haben bereits in der Vergangenheit einen elementaren Beitrag geleistet, um mehrere neue Gene zu identifizieren, die mit der ALS assoziiert sind.

Voraussetzung für die Teilnahme an der Register-Studie ist die Diagnose einer ALS.  Weitere Teilnahmevoraussetzung ist die Einwilligung in die Erhebung klinischer Daten sowie die Gewinnung biologischer Proben (zumeist Blutentnahme). Zu diesem Zweck muss eine mehrseitige Studieninformation gelesen und eine Einwilligungserklärung unterzeichnet werden. Patientinnen und Patienten, die nach wissenschaftlichen Kriterien für die Teilnahme an der Register-Studie geeignet sind, werden vom Studienteam in unserem ALS-Zentrum an der Charité persönlich angesprochen. Die Studienunterlagen können auf Wunsch bereits im Vorfeld eines geplanten Ambulanztermins nach Hause zugesendet werden. Fragen zur Teilnahme an der Register-Studie über das MND-NET sind gerne zu richten an: birgit.koch@charite.de

ALS-METHODEN-STUDIE (ALS-METHOS)

Das Ziel der Methoden-Studie besteht in der Identifizierung und Entwicklung von klinischen, elektrophysiologischen, biochemischen oder kernspintomographischen Biomarkern der ALS. Biomarker dienen der frühzeitigen und objektiven Messung des Krankheitsverlaufes und möglicher therapeutischer Effekte von gegenwärtigen und zukünftigen Medikamenten.

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In gegenwärtigen klinischen Studien ist die Ermittlung der motorischen Fähigkeiten, die Messung der Atemkapazität, des Gewichtes und anderer Funktionsparameter sowie das Überleben der behandelten ALS-Patienten das Wirksamkeitskriterium neuer Medikamente. Diese Parameter werden auch in der Zukunft für die Zulassung neuer Medikamente von entscheidender Bedeutung sein. Die Studie „ALS-MethoS“ dient der Ermittlung von Biomarkern, die ein Ansprechen der Medikamente frühzeitig anzeigen, noch bevor die Auswirkungen auf Ebene der Muskelkraft erkennbar sind. Mit der Entwicklung von Biomarkern könnte die Durchführungszeit klinischer Studien verkürzt und die Anzahl der notwendigen Studienteilnehmer an klinischen Prüfungen reduziert werden.

Studienteilnehmer der „ALS-MethoS“ werden wiederholte Laboruntersuchungen erhalten, deren Ergebnisse in eine Biobank eingebracht und zusammen mit den Proben aller anderen Studienteilnehmer systematisch untersucht werden. Ein weiterer Schwerpunkt sind elektrophysiologische Untersuchungen. Dabei wird die Ausdehnung und ALS-bedingte Verkleinerung in motorischen Einheiten in der Muskulatur untersucht und objektiviert. Bei der ALS kommt es aufgrund der Nervenzelldegeneration zu einer verminderten Anzahl von Muskelzellen, die durch eine motorische Nervenzelle gesteuert werden können. Die Verkleinerung der motorischen Einheiten wird objektivierbar dargestellt und im Rahmen der ALS-MethoS etabliert (MUNE, MUNIX-Methode).

Patienten mit ALS werden eingeladen, an ALS-MethoS teilzunehmen. Die Teilnahme ist unter den folgenden Voraussetzungen möglich:

  • Diagnose einer ALS
  • Maximale Krankheitsdauer von 24 Monaten (Zeitraum vom Beginn erster Lähmungserscheinungen bis zum Monat des Studienbeginns)
  • Vitalkapazität von mindestens 50 %
  • Kein Nikotingebrauch (nur Nichtraucher)

Die Rekrutierungsphase der Studie ist abgeschlossen; die Teilnahme neuer Probanden an dieser Studie ist daher nicht möglich.